Kontakt: tajnica - Dunja Hudoletnjak, email: dhudolet@kbsd.hr tel: 095-3777-175 fax: 01-3712-093HIPERBARIČNA OKSIGENOTERAPIJA U LIJEČENJU KRONIČNIH RANAPatofiziološki mehanizmi nastanka kronične rane i proces cijeljenja raneDva su osnovna procesa bitna u nastanku kronične rane: polineuropatija i vaskulopatija. Tako npr. dugotrajna šećerna bolest dovodi do senzorimotoričke i autonomne neuropatije. Senzorimotorički deficit stvara uvjete za nepravilno opterećenje i konzekventnu deformaciju stopala, a to je uzrok nastanku bezbolne traume i ulceracije, koje pacijent najčešće neko vrijeme nije svjestan. Kada je ovaj proces izoliran, bez prateće ishemije, liječi se klasičnim postupcima tretiranja kroničnih rana, rasterećenjem i edukacijom pacijenta o higijeni i pregledu stopala. Autonomna neuropatija oštećuje zidove krvnih žila, osobito malih, smanjujući protok krvi i stvarajući ishemična područja na koži stopala. Ukoliko je prisutna opstrukcija velikih krvnih žila, tada je revaskularizacija neophodan uvjet za liječenje kronične rane. Događa se, međutim, da pacijenti imaju pulsabilni protok krvi kroz velike krvne žile, a ipak postoji izražena topička hipoksija u i oko rane, koja stoga ne cijeli. Mehanizmi odgovorni za ovakav razvoj još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni, ali ulogu svakako igraju povećani viskozitet krvi, povećana agregacija trombocita, zadebljanje kapilarnog endotela. Hijalinizacija zida kapilara dovodi do njihove opstrukcije, vazodilatacije i hiperperfuzije, stvara se perivaskularni edem i subendotelni depoziti makromolekula, što sve rezultira daljnjom obstrukcijom, trombozom i nekrozom te, konačno, fokalnom hipoksijom prstiju, stopala, zglobova. Pažljiva regulacija šećera u krvi i podizanje parcijalnog tlaka kisika mogu usporiti, pa i zaustaviti ovaj proces. I pored toga i uz revaskularizaciju, ponekada je cijeljenje otežano ili nemoguće.Iniciranje izuzetno kompliciranog procesa cijeljenja rane uključuje među ostalim kemotaksiju, aktiviranje faktora rasta, generiranje komplemenata, sredinu siromašnu energijom zbog malog parcijalnog tlaka kisika (PaO2), niski pH i visoku koncentraciju laktata. Makrofagi koji su dopremljeni u područje rane, u uvjetima hipoksije oslobađaju laktate (aerobno i anaerobno) stvarajući snažne faktore rasta, izazivajući brzu angiogenezu i umnožavanje fibroblasta na ivicama rane. Da bi fibroblasti modificirali kolagen kako bi on mogao biti polimeriziran i izlučen u ekstracelularni prostor, neophodan je visoki tkivni parcijalni tlak kisika i visoka koncentracija laktata, i to tijekom cijelog procesa cijeljenja pošto se stalno odvija liza starog kolagena i stvaranje novog. To se ostvaruje hidroksilacijom ostataka prolina i lizina u prokolagenu, neophodnom za polimerizaciju i transport kolagena u vanstanični prostor, čime se ispunjava defekt i podržava neoangiogeneza. Za intenzivno odvijanje ovog procesa neophodan je PaO2 20 - 200 mmHg, dok stanična replikacija zahtjeva PaO2 od 40 mmHg (za fibroblaste i vaskularne endotelne stanice) do 700 mmHg (za stanice epiderma).Povišena koncentracija kisika neophodna je i za mikrobicidnu aktivnost makrofaga, koja bitno opada ispod 30 – 40 mmHg, a najintenzivnija je kada je PaO2 veći od 150 mmHg. Isti je parcijalni tlak kisika neophodan za neoangiogenezu. Pored toga, slobodni kisikovi radikali ubijaju mikrobe te poboljšavaju djelotvornost administriranih antibiotika. Zbog toga je incidenca infekcije rana različita na različitim dijelovima tijela, ovisno o prokrvljenosti: na ekstremitetima (osobito donjim) su učestale, a izuzetno su rijetke na licu, poglavini, analnoj regiji… Jednako tome, dobro oksigenirani kožni režnjevi otporni su na infekciju i odbacivanje, dok je u suprotnom infekcija uzrokom nekroze režnja. Stoga je održavanje PaO2 na iznad 100 mmHg povoljno za protuinfektivno djelovanje.Utvrđeno je, također, da je za proliferaciju kapilara u ranu potreban visoki PaO2 na njenoj periferiji i nizak u središtu, te obrnut odnos koncentracije laktata. Brojni znanstveni radovi pokazali su da se opisani uvjeti najbolje mogu zadovoljiti na tlakovima 2.0 do 2.5 baraUloga hiperbarične oksigenoterapije (HBOT) u cijeljenju ranaKada iz bilo kog razloga (anemija, kompromitirane krvne žile, jako inficirana rana…) nisu stvoreni opisani uvjeti povoljni za cijeljenje rane te se PaO2 održava niskim, ona postaje kronična. Tada do izražaja dolazi adiuvantna primjena HBOT, kao jedinog načina brzog podizanja parcijalnog tlaka kisika i višestrukog povećanja difuzijske distance kisika. HBOT je metoda liječenja udisanjem čistog medicinskog (100 %) kisika kod pacijenata sa spontanim ili asistiranim disanjem, na tlaku okoline većem od jednog bara (normalan tlak na razini mora). Primjenjuje se standardno na tlakovima 2.0 – 2.5 bara (za plinsku gangrenu 3.0 bara) u trajanju od 60 – 120 minuta. Osobitost HBOT je u tome što mijenja biološka pravila koja vrijede za normalnu oksigenaciju. Provodi se u za to posebno namijenjenim uređajima – barokomorama (višemjesnim ili jednomjesnim), koje omogućavaju boravak na povećanom tlaku, te time predstavljaju simulatore ronjenja (samo što u njima nema vode). Selekcija bolesnika s kroničnim ranama za primjenu HBOT vrši se na osnovu kliničke procjene i transkutane oksimetrijeKisikov put od pluća do staniceU plućima se neprekidno odvija proces oksigenacije krvi prelaskom kisika iz alveolarnog zraka (u plućima) ka krvi u plućnim kapilarama. Gotovo isključivo vezan za hemoglobin (količina kisika otopljenog u plazmi je praktično zanemariva) sistemskom arterijskom krvi dolazi do kapilara, gdje ponovno prelazi u stanice. Iz njih, obrnutim putem, ugljični dioksid venskom krvi odlazi do pluća u kojima se uklanja iz organizma. U normobaričnoj sredini uobičajeni tlak na razini mora –> 1 bar = 760 mmHg) parcijalni tlak kisika, zastupljenog u zraku s 21%, iznosi: 760 mmHg x 0.21 = 159 mmHg. Po Henry-jevom zakonu o plinovima, kada tlak plina nad površinom tekućine raste, svaki će se plin početi otapati u toj tekućini direktno proporcionalno porastu tlaka. Dakle, što je veći tlak plina, više ga se otapa u tekućini. Zbog toga fizički otopljenog plina (kisika) u tekućini (plazmi), hemoglobin postaje «nepotreban». Japanci su na svinjama dokazali mogućnost održavanja života duže vrijeme bez prisustva krvnih stanica, uporabom HBO, Boerema je učinio isto na ljudima. Pogledajmo pregled porasta kisika otopljenog u plazmi s porastom tlaka:TLAK (bar) U KRVI OTOPLJENI KISIK 21% O2 (cm3) pO2 (mmHg) 100% O2 (cm3) pO2 (mmHg)1.00 0.32 159.6 2.09 760.01.50 0.61 239.4 3.26 1140.02.00 0.81 319.2 4.44 1520.02.36 0.99 376.7 5.29 1793.62.82 1.17 450.1 6.37 2143.23.00 1.31 478.8 6.80 2280.0Topljivost kisika (O2) u plazmi na 37oC je 2.14 ml O2 na 100ml plazme za 1 bar parcijalnog tlaka O2. Na normalnom tlaku pri disanju zraka hemoglobin je zasićen s kisikom 97% i ima ga u 100ml krvi 19.5ml kemijski vezanog i 0.32ml fizikalno otopljenog. Tkiva za svoje potrebe iskoriste 6ml kisika od početka arterijskog do kraja venskog dijela kapilara. Ako se diše 100% kisik na jednom baru hemoglobin je zasićen 100% i na 100ml krvi ima 20.1ml kisika vezanog u hemoglobinu i 2.09 ml otopljenog kisika u plazmi. Ako se tlak digne na 3 bara i diše 100% kisik u 100ml krvi ima 20.1ml kisika vezanog za hemoglobin i 6.8 ml otopljenog u plazmi, odnosno u plazmi je otopljeno toliko kisika koliko je dovoljno tkivima za normalan utrošak i ne troši se kisik vezan za hemoglobin, a ujedno je brzina difuzije kisika otopljenog u plazmi daleko veća, te prolazi i na mjesta gdje vezani kisik u eritrocitima ne bi mogao doći.Drugi učinci hiperbaričnog kisika u organizmu Antimikrobni učinci Hiperbarični kisik (HBO2) nepovoljno djeluje na razvoj mikroorganizama i to na nivou djelovanja antibiotika širokog spektra. Mehanizmi djelovanja su indirktni i direktni.Indirektni HBO2 poboljšava funkciju fagocita, koji za svoj rad trebaju što više molekularnog kisika, jer se njihov učinak na bakterije ostvaruje degranulacijom i oksidacijskom destrukcijom, odnosno djelovanjem enzima fagocita na bakerijsku stanicu. U fagocitu se stvaraju slobodni kisikovi radikali koji djeluju toksično na bakteriju. Tijekom fagocitoze se povećava potrošnja kisika u fagocitu za 15-25 puta. Visoki parcijalni tlak kisika i duga ekspozicija mogu oštetiti i same fagocite. Fagociti gube sposobnost fagocitoze ako je parcijalni tlak u tkivu manji od 30 mm Hg, što je uobičajeno u ranama, i zbog toga dolazi do infekcije. Uslijed dehidracije dolazi do poremećaja mikrocirkulacije što je također jedan negativan čimbenik, te se rehidracijom popravlja ova poremećena mikrocirkulacija.Direktni HBO2 djeluje i direktno antimikrobno jer dolazi do naglašenijeg stvaranja radikala koji oštećuju strukture i biokemijske procese u bakterijama, čija je antioksidacijska obrana slabija nego stanica u ljudi, te je i učinak radikala na njih veći (osobito na anaerobe). Ovim se objašnjava inhibicija stvaranja alfa toksina Clostridium perfringensa u plinskoj gangreni. Da bi kisik imao puni učinak potrebno je da parcijalni tlak kisika lokalno bude 250 mm Hg ili više. Pri HBO na 3 bara u sredini klostridijalne gangrene (flegmone) parcijalni tlak kisika je 300 mm Hg. Pri HBO na ovako visokim tlakovima treba obratiti pozornost na znakove predoziranja kisika. Učinci na zarastanje rana Obnova oštećenih tkiva i posebice zarastanje rana obavlja se razvojem fibroblasta i biosintezom kolagena, koji čine osnovu za mikrocirkulacijsku neoangiogenezu. Hipoksija usporava ili zaustavlja proliferaciju fibroblasta i sintezu kolagena, pa se time i zarastanje rana usporava. HBO2 korigira hipoksiju za vrijeme samog trajanja, ali i nešto poslije (povišene vrijednosti parcijalnog tlaka kisika nađene su do 4h poslije HBOT), te se prekida začarani krug hipoksije i omogućuje bolje i brže zarastanje rana. Optimalni parcijalni tlak kisika za razvoj fibroblasta i sintezu kolagena je oko 80 mm Hg. Dobar rast postiže se i kod normalnog parcijalnog tlaka (38 mm Hg) i blage hipoksije (30 mm Hg). Naglašena hipoksija, ali i naglašena hiperoksija (iznad 80 mm Hg) koče razvoj fibroblasta.Tlakovi i doze HBOTTlak, trajanje, broj seansi HBOT su pitanja ne samo medicinsko - etičke već i financijske prirode i o njima ovisi i afirmacija HBOT i njena ugradnja u kliničku medicinu.Za sada su prihvaćeni slijedeći režimi:- standardni terapijski protokol 2 - 2.5 bara, jednom do dva puta na dan, 60 - 90 minuta. Oporavak od HBOT traje 4-6 sati, a ostalo vrijeme se ostavlja organizmu za autohtonu obranu. Dužina liječenja i ponavljanje serije određuje se individualno.- Amsterdamski protokol za plinsku gangrenu (prvi dan 3 x 90 min na 3 bara, dalje 2 x dnevno u istom trajanju na istom tlaku do ukupno 7 puta),- za edem mozga tlakovi do 1.5 bara.- tablica 6 USN za dekompresijsku bolest- tablica 6 ili 6A za cerebralnu plinsku embolijuCIJELJENJE ODABRANIH PROBLEMATIČNIH RANADijabetičke rane Dijabetičko stopalo je tako jedna od najčešćih komplikacija dijabetesa koju prati značajan morbiditet i mortalitet. Pedeset posto svih amputacija donjih udova u SAD posljedica su dijabetesa. Glavna prepreka uspješnom cijeljenju rana kod dijabetičara je prekid normalnog krvotoka u okrajinama s posljedičnom hipoksijom. Insuficijentnost žila se kreće u rasponu od teške, multisegmentalne zahvaćenosti velikih žila, do blagih promjena u mikrožilju (37). I pored normalnog pulsa i dobre prokrvljenosti velikih žila, kod nekih dijabetičara se javljaju rane koje djeluju ishemično/hipoksično i koje ne cijele. Kod pacijenata s opstruiranim velikim žilama mehanizam oštećenja tkiva je jasan i pravilno cijeljenje se može osigurati jedino ponovnim uspostavljanjem pulsatilnog krvnog protoka. Kad nema promjena na velikim žilama, mehanizam oštećenje tkiva nije toliko jasan. Periferna neuropatija postoji kod približno 80% dijabetičara s ozljedama stopala. Veliku ulogu ima i pridružena mehanička trauma. Kod pacijenata s dijabetesom postoje i funkcionalne promjene u mikrocirkulaciji koje često uzrokuju smanjenje lokalne prokrvljenosti i dostavu kisika u tkiva, što stvara povoljne uvjete za razvoj rana. Dokazano je i da je smanjena prokrvljenost kože neovisan čimbenik rizika, vjerojatno povezan s funkcionalnim promjenama u mikrocirkulaciji (38-40). Polimikrobna narav infekcija dijabetičkog stopala s velikom incidencom anaerobnih mikroorganizama je također dobro proučena. Infekcija pojačava ishemiju stopala tako što povećava potrebe (potrošnju) kisika u tkivu i smanjuje dotok krvi. Zato infekcija može nadvladati granični dotok krvi u tkiva, a ponekad može i dobar dotok učiniti nedostatnim. Liječenje s HBO2 u najekstremnijim slučajevima ishemije nije od velike koristi, ali njegov učinak u "granično" prokrvljenim ranama može biti jako značajan. Povećanje tlaka kisika u rani koje se ostvari s HBO2 ubrzava cijeljenje, ojačava protumikrobne obrambene mehanizme, a na anaerobne organizme djeluje izravno bakteriostatički (41,42). Cilj liječenja s HBO2 je povećanje dostave kisika u lokalna ishemička tkiva različitim primarnim i sekundarnim mehanizmima, s ciljem ubrzavanja cijeljenja rane. U kliničkoj seriji 168 pacijenata s ugroženim i refraktornim ranama dijabetičkog stopala, Davis (41) je uz HBO2 kao pomoćni način liječenja ostvario stopu uspješnosti od 70%. U raščlambi ove serije utvrđeno je da većinu neuspješnih slučajeva čine stariji dijabetičari sa začepljenim velikim žilama na razini ili poviše nožnog zgloba, što je utvrđeno angiografijom i nepostojanjem opipljivih pulseva. Opravdanost primjene HBO2 u liječenju infekcija dijabetičkog stopala potvrđena je i prospektivnim kontroliranim kliničkim istraživanjima. Baroni i sur (43) su proveli prospektivno kontrolirano kliničko istraživanje na pacijentima s infekcijom dijabetičkog stopala i parcijalnom gangrenom stopala (stupanj 3 i 4). U ovom istraživanju su rane zacijelile kod 16 od 18 pacijenata (89%) liječenih s HBO2, a cijeljenje u drugoj grupi (bez HBO2) je bilo značajno slabije - 1 od 10 (10%). Oriani i sur (44) su također opisali primjenu HBO2 u liječenju dijabetičkog stopala (stupanj 3 i 4). U grupi liječenoj s HBO2 (n=62) ostvarena je stopa cijeljenja od 96%, uz neuspjeh liječenja koji se mjeri stopom amputacija od 5%. U grupi koja nije bila liječena s HBO2 (n=18) ostvarena je stopa cijeljenja od 66% uz stopu amputacija od 33% (P<0,001). Wattel i sur. (60) su također potvrdili korisnost liječenja ozljeda na dijabetičkom stopalu s HBO. U prospektivnoj seriji (n=59) ostvarili su stopu cijeljenja od 87%, uz stopu amputacija od 13%. Ishod je predviđan na temelju nalaza transkutane oksimetrije tijekom HBO2 liječenja. Slično tomu su Oriani i kolege (45) u seriji od 115 uzastopnih pacijenata s teškim oštećenjima dijabetičkog stopala, primjenom HBO2 postigli značajno smanjenje velikih amputacija. kod lezija IV stupnja (po Wagner-ovoj klasifikaciji), stopa amputacija u grupi podvrgavanoj tretmanima HBO2 bila je 13,9%, a u kontrolnoj grupi 47% (P=0,005). Topikalna primjena kisika nije učinkovita, pa nema nikakvu ulogu u zbrinjavanju dijabetičkog stopala (46). Liječenje hiperbaričnim kisikom je jako učinkovito u zbrinjavanju ugroženog dijabetičkog stopala. značajno povećava stopu cijeljenja i drastično smanjuje stopu amputacija (47).Ulkusi uzrokovani venskom stazom Glavno obilježje liječenja ulkusa uzrokovanih venskom stazom je lokalno zbrinjavanje rane i vanjska kompresija. Korisnost primjene HBO2 u liječenju ne-dijabetičara s kroničnim ranama na nogama ispitivana je u jednoj dvostruko-slijepoj prospektivnoj, randomiziranoj studiji i kod osoba liječenih s HBO2 je utvrđeno 37,5% (sd ±17) smanjenje veličine rane nakon 6 tjedana, a u kontrolnoj skupini je to smanjenje bilo samo 2,7% (sd ±11) (48). Kirurške intervencije su rezervirane za pacijente koji nisu reagirali na konzervativno liječenje ovih ponavljanih ulceracija. Uloga hiperbarične oksigenacije je u ovom kontekstu jako ograničena. Indicirana je samo kod strogo odabranih pacijenata u pripremi granulacijskog sloja poviše debridiranog venskog ulcera radi eventualnog prekrivanja kožnim presatkom (10,11).Dekubitusi Primarni način zbrinjavanja dekubitusa je promjena pacijentovog okružja, prehrana i agresivno liječenje rane. Često je potrebno kirurško liječenje koje uključuje eksciziju ulkusa i primarno zatvaranje, presađivanje ili rotaciju režnja kože. HBO2 ponekad može biti od koristi kada postoji ili osteomijelitis ili radi bržeg oporavljanja mekih tkiva (1,6,11,12).Ulkusi nastali zbog arterijske insuficijencije Primarno zbrinjavanje upornih ishemičkih rana na nogama je kirurška revaskularizacija. Ali, liječenje s HBO2 može imati povoljan učinak u odabranim slučajevima, osobito kad rana ne cijeli unatoč maksimalne revaskularizacije. Liječenje hiperbaričkim kisikom može ubrzati cijeljenje ili pripremiti žilno korito za kožni presadak (1,6,11,12).Značaj multidisciplinarnog pristupa u zbrinjavanju problematičnih rana Značaj agresivnog multidisciplinarnog pristupa u zbrinjavanju problematičnih rana se ne može prenaglasiti. Jedino u takvim uvjetima liječenje s HBO2 može dati pozitivan ishod i biti po cijeni učinkovit način liječenja. U liječenju problematičnih rana je najvažnije otkriti etiologiju i čimbenike rizika koji otežavaju oporavak tkiva (1,2,47). Za djelotvorno liječenje je potrebno provesti neinvazivnu obradu krvnih žila i transkutanu oksimetriju kojom se utvrdi stupanj ishemije u nogama. Ispravno predviđanje cijeljenja rane je neophodno kako bi se izbjeglo povećanje morbiditeta i mortaliteta zbog ishemije ili neuspjelog debridmana, amputacije i revaskularizacije. U posljednja dva desetljeća je standardna metoda neinvazivnog pregleda ishemičkog ekstremiteta bio indeks sistoličkog tlaka nožnog zgloba i nadlaktice dobiven doplerom (ABI). U posljednje se vrijeme sve više kao pouzdana neinvazivna tehnika koristi transkutana oksimetrija kojom se dobiva objektivan uvid u oksigenaciju lokalnog tkiva. Ova metoda se može rabiti u dijagnostičkoj obradi problematičnih rana radi procjenjivanja mogućnosti cijeljenja mekih tkiva, određivanja visine amputacije i odabira pacijenata za uključivanje na HBO2 (1,2,6,47,49). Na temelju vrijednosti izmjerenih transkutanom oksimetrijom može se procijeniti hoće li HBO2 biti od koristi. Ukoliko se na taj način može povisiti tlak kisika u tkivu, za očekivati je i ubrzavanje cijeljenja rane. Ukoliko ne postoji mogućnost dostave hiperoksigenirane krvi u ugroženo tkivo, HBO2 neće imati učinka. Kritična ishemija u ranama stopala stoga indicira arteriografiju i revaskularizaciju donjih udova. Važnu ulogu u liječenju ima specifično protumikrobno liječenje, a isto vrijedi i za optimalnu prehranu. Nedostatak bjelančevina u hrani povećava prospektivni morbiditet jer onemogućava cijeljenje i povećava stopu infekcija. Radi pojačavanja imunološke funkcije potrebno je ostvariti metaboličku kontrolu hiperglikemije. Za ostvarenje maksimalne prokrvljenosti i dostavu kisika u tkiva potreban je odgovarajući volumen krvi. Svakodnevno agresivno liječenje rane i pedantno previjanje preduvjet su za pupanje novih kapilara, epiteliziranje i sprječavanje infekcije. Epiteliziranje obično uslijedi tek kad se stvori kapilarna baza, ali za ubrzavanje zatvaranja rane često je potrebno postavljati kožne presatke. Dugoročni uspjeh ovisi i o produženom nadzoru cijeljenja. Čimbenici temeljem kojih se odlučuje u procesu liječenja uključuju rehabilitacijski potencijal pacijenta, sposobnost i predanost kirurškog tima, te odnos između cijene i korisnosti mjera koje se kane poduzeti (1,2,6,50).Procjena korisnosti liječenja problematičnih rana s HBOT U SAD se svake godine uradi 50.000-60.000 "velikih" amputacija donjih udova. prosječna smrtnost nakon amputacije je 10%, a ni postoperativni morbiditet nije zanemariv. Među komplikacijama se posebno ističu otvaranje (dehiscencija) rane, infekcija i revizija amputacije na višoj razini. Stopa izvođenja kontralateralne amputacije je 10% godišnje (51). Agresivnim i dobro isplaniranim timskim pristupom se spašava više tkiva i smanjuje morbiditet i mortalitet. Dopunsko liječenje s HBO2, koje se uključi rano tijekom bolničkog liječenja u sklopu jednog takvog programa jako je učinkovito po cijeni jer pomaže u sprječavanju amputacija i komplikacija koje uslijede iza njih. Za pacijenta amputacija predstavlja značajan invaliditet koji ima velike financijske posljedice (48,52,53). Skraćenje bolničkog liječenja i očuvanje ekstremiteta u velikoj mjeri olakšavaju povratak u svakodnevni život i na radno mjesto. U jednom istraživanju provedenom na 106 pacijenata s ishemijom koja je ugrožavala udove, čiji su troškovi liječenja praćeni tijekom 5 godina, utvrđeno je da uspješna revaskularizacija košta manje nego primarna amputacije ili neuspješna rekonstrukcija (53). U sličnoj studiji su uspoređeni bolnički troškovi 94 pacijenta kojima su ugrađeni presadci femoropoplitealne premosnice s troškovima liječenja 53 pacijenta kojima je izvedena primarna amputacija (54). Primarna amputacija, u usporedbi s rekonstrukcijom arterije, nije pokazivala povoljan odnos cijene i koristi. Zbog komplikacija primarne amputacije boravak u bolnici je bio 12 dana duži. što je također povećavalo troškove. U jednoj skorije provedenoj studiji HBO2 liječenje je uključeno kod 39 pacijenata s problematičnim ranama i ozljedama koje su ugrožavale ekstremitet. Stopa spasenja ekstremiteta je bila 92% i u odnosu na primarnu amputaciju utvrđen je povoljniji odnos cijene liječenje i ostvarene koristi. Polovica ovih pacijenata su bili dijabetičari (56). Među tim pacijentima je 68% imalo promjene koje "su ugrožavale ekstremitet". Prosječan broj HBO2 tretmana je bio 32, a prosječna cijena liječenja 12-688 američkih dolara po pacijentu. To treba usporediti s prosječnom cijenom amputacije i rehabilitacije koja može biti i 90.000 američkih dolara. U nedavno provedenom istraživanju na seriji pacijenata (57) isti autori su kod 39 od 41 dijabetičara dijagnosticirali oštećenja tkiva koja ugrožavaju ekstremitet. Njih 18 je nedugo prije toga podvrgnuto postupku žilne reperfuzije. Prosječan zbroj po Wagneru (58) je bio 4, što znači da je dio stopala ili potkoljenice bio gangrenozan i trebalo ga je kirurški ukloniti. Spašen je 31 ekstremitet ovih pacijenata (78%). Prosječna cijena hiperbaričnog liječenja je bila 15.900 američkih dolara po pacijentu s prosječno 33 tretmana. Kasnije je 25 spašenih pacijenata praćeno tijekom razdoblja od 1-6 godina kako bi se utvrdio dugoročni ishod. Dvadeset troje (92%) je ostalo funkcionalno s dobrom ablacijom. Samo je kod dvojice (8%) kasnije urađena potkoljenična amputacija. Stoga je od velikog značaja pacijentu ponuditi sve moguće načine liječenja radi suzbijanja infekcije i očuvanja ekstremiteta. Troškovi medicinskog zbrinjavanja u ovakvim slučajevima mogu se kasnije jako povećati zbog komplikacija. Necijeleća mjesta amputacija i potreba za naknadnim revizijama ili amputacijama na suprotnoj strani, predstavljaju rizik višestrukih i produženih bolničkih liječenja (53,54). U SAD 50-70% svih netraumatskih amputacija čine komplikacije šećerne bolesti s astronomskim gospodarskim posljedicama (59). Liječenje hiperbaričnim kisikom je po cijeni učinkovit dodatak u liječenju problematičnih rana. Zahvaljujući tom dodatku smanjuje se broj "velikih" amputacija, kasnijih komplikacija i trajanje bolničkog liječenja (43,44,53).Zaključak U svijetu je HBOT prihvaćena u svijetu kao metoda izbora za liječenje nekih bolesti, a za mnoge druge ona je značajan pomoćni lijek. U Hrvatskoj se HBO sustavno primjenjuje već 30 godina. Treba još jednom naglasiti multidisciplinarnost pristupu u liječenju bolesnika sa akutnim traumatskim ishemijama i ranama koje teško i sporo cijele, jer samo takav pristup daje rezultate kojim su zadovoljni i liječnici a naročito pacijenti.Literatura:1. Anonimno. Hyperbaric oxygen therapy: A committee report. Maryland: Undersea and Hyperbaric Medical Society, 2003.2.Kindwall EP. Hyperbaric medicine practice. Flagstaff: Best Publishing, 19993.Behnke AR. A Brief Hystory of Hyperbaric Medicine. U Davis JC, Thomas TK, ur. Hyperbaric Oxygen Therapy. Bethesda(MD): UMS Inc, 1977:3-10.4.Gošović S. Hiperbarična medicina. U Medicinska enciklopedija - dopunski svezak. Zagreb: JLZ, 1974:222-7.5.Kovačević H, Gošović S, Denoble P, Živković M, Andrić D. Iskustva u liječenju 154 slučaja dekompresione bolesti nastale u standardnom ronjenju zrakom od 1967. do 1988. godine. U: Agolli B, ur. Zbornik Pomorska medicina V. Beograd: Mornarički glasnik, 1990:269-77.6.Jain KK. Textbook of hyperbaric medicine. Third edition.Toronto: Hogrefe and Huber, 1999.7.Petri NM , Kovačević H, Andrić D. Hyperbaric medicine in Croatia - A review and perspectives. Medicina 1993;29:33-38.8.Sparcia A. Raccomandazioni per l'impiego dell'ossigenoterapia iperbarica. Societa Italiana di Anestesia Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva - Grupo di studio per la Terapia Iperbarica, 1994.9.Wattel F. Recommendations of the jury. Lille consensus conference on hyperbaric medicine. Pressure 1995;4(24):1-6.10.Kovačević H. Klinička primjena hiperbaričnog kisika. U: Agolli B, ur. Pomorska medicina V. Beograd: Mornarički glasnik, 1990:375-87.11.Davis JC, Thomas TK, ur. Hyperbaric Oxygen Therapy. Bethesda: UMS, 1977.12.Davis JC, Hunt TK, ur. Problem wounds. New York: Elsevier, 1988.13.Nylander G, Lewis D, Nordstrom H, Larson J. Reduction of postischemic edema with hyperbaric oxygen. Plast Reconstr Surg 1985; 76:596-603.14.Skyhar MJ, Hargens AR, Strauss MB, Gershuni DH, Hart GB, Akeson WH. Hyperbaric oxygen reduces edema and necrosis of skeletal muscle in compartment syndromes associated with hemorrhygic hypotension. J Bone Jt Surg 1986; 68A:1218-1224.15.Sheffield PJ. Tissue oxygen measurements with respect to soft tissue wound healing with normobaric and hyperbaric oxygen. HBO Rev 1985; 6:18-46.16.Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Guarnier C, Caldarera CM, Albertini A, Visiol O. Oxygen-mediated damage during ischemia and reperfusion: role of the cellular defense against oxygen. J Mol Cell Cardiol 1985; 17:937-945.17.loner RA. Does reperfusion injury exist in humans? J Am Coll Cardiol 1993; 21:537-545.18.Maudsley RH, Hopkinson WL, Williams KG. Vascular injury treated with high pressure oxygen in a mobile chymber. J Bone Joint Surg 1963; 45(B):346-350.19.Schramek A, Hashmonai M. Vascular injuries in the extremities in battle casualties. br J Surg 1977; 64:644-648.20.Slack WK, Thomas DA, DeJode LRJ. Hyperbaric oxygen in the treatment of trauma, ischemia disease of limbs, and varicose ulceration. In: Brown IW, Cox BG, eds. Proceedings of the third international conference on hyperbaric medicine, Washington, DC: National Academy of Sciences, National Research Council, 1966; 621-624.21.Strauss MB, Hart GB. Hyperbaric oxygen and the skeletal-muscle compartment syndrome. Contemporary Orthopedics 1989; 18:167-174.22.Bonachour G, Cronier P, Guello JP, Toulemonde JL, Talha A, Alquier PH. Results of randomized prospective clinical trial of hyperbaric oxygen therapy (HBO) versus placebo in crush injuries: HBO improves wound healing and reduces the need for surgery. European Undersea Biomedical Society (Proceedings); 1994:172.23.Radonic V, Baric D, Petricevic A, Andric D, Radonic S. Military injuries to the popliteal vessels in Croatia. J Cardiovasc Surg 1994; 35:27-32.24.Shupak A, Gozal D, Ariel A, Melamed Y, Katz A. Hyperbaric oxygenation in acute peripheral posttraumatic ischemia. J Hyperbaric Medicine 1987; 2:7-14.25.Sheffield PJ, Workman WT: Noninvasive tissue oxygen measurements in patients administered normobaric and hyperbaric oxygen by mask. HBO Rev 1985; 6:47-62.26.Hunt TK, Pai MP. The effect of varying ambient oxygen tensions on wound metabolism and collagen synthesis. Surg Gynecol Obstet 1972; 135:561-567.27.Silver JA. Cellular micorenvironment in healing and non-healing wounds. In: Hunt TK, Heppenstall RB, Pine E, Rovee D, eds. Soft and hard tissue repair. New York: Praeger, 1984;50-66.28.La Van FB, Hunt TK. Oxygen and wound healing. Clin Plast Surg 1990; 17(3):463-472.29.Robson MC, Stenberg BD, Heggers JP. Wound healing altrations caused by infection: Clin Plast Surg 1990; 17(3):485-492.30.Hunt TK. The physiology of wound healing. Ann Emerg Med 1988; 17:1265-1273.31.Rabkin J, Hunt TK. Infection and oxygen. In: Davis JC, Hunt TK eds. Problem wounds: The role of oxygen. New York: Elsevier, 1988;1-16.32.Beaman L, Beaman BL. The role of oxygen and its derivatives in microbial pathogenesis and host defense. Annu Rev Microbiol 1984; 38:27-48.33.Chang M, Mathes SJ. Comparison of the effect of bacterial inoculation in musculocutaneous and random-pattern flaps. Plast Reconstr Surg 1982; 70:1-10.34.Gottrup F, Firmin R, Hunt TK, Mathes SJ. The dynamic properties of tissue oxygen in healing flaps. Surgery 1984; 95:527-536.35.Johnson K, Hunt TK, Mathes SJ. Effect of environmental oxygen on bacterial-induced tissue necrosis in flaps. Surg Forum 1984; 35:589-591.36.Knighton DR, Fiegel VD. Oxygen as an antibiotic: The effect of inspired oxygen on infection. Arch Surg 1990; 125:97-100.37.Diabetes 1993 Vital Statistics. American Diabetes association, Inc. 1993.38.Wyss CR, Robertson C, Love SJ, Harrington RM. relationship between transcutaneous oxygen tension, ankle blood pressure, and clinical outcome of vascular surgery in diabetic and non-diabetic patients. Surgery 1987; 101:56-62.39.Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Gibbons GW, Krachmer AW. Assessment and management of foot disease in patients. N Engl J Med 1994; 331:854-860.40.McNeely MJ, Boyko EJ, Ahroni JH, Stensel VL, Reiber GE, Smith DG, Pecoraro RE. The independent contributions of diabetic neuropathy and vasculopathy in foot ulcerations. How great are the risks? Diabetes Care 1995; 18(2):216-219.41.Davis JC. The use of adjuvant hyperbaric oxygen in the treatment of the diabetc foot. Clin Podiatr Med Surg 1987; 4(2):429-437.42.Calhoun JH, Cantrell J, Coobs J, Lacy J, Valdez RR, Hokanson J, Mader JT. Treatment of diabetic foot infections: Wagner classification, therapy, adn outcome. Foot Ankle 1988; 9:101-106.43.Cianci P, Petrone G, Drager S, Leuders H, Lee H, Shapiro R. Salvage of the problem wound and potential amputation with wound care and adjunctive hyperbaric oxygen therapy: An economic analysis. J Hyperbaric Med 1988; 3:127-41.44.Baroni G, Porro T, Faglia E, Pizzi G, Mastropasqua A, Oriani G, Pedesini G, Favales F. Hyperbaric oxygen in diabetic gangrene treatment. Diabetes Care 1987; 10:81-86.45.Oriani G, Meazza D, Favales F et al. Hyperbaric oxygen therapy in diabetic gangrene. J Hyperbaric Med 1990; 5(3):171-175.46.Oriani G, Falia E, et al. Hyperbaric oxygen in the treatment of diabetic gangrene. Undersea Hyperbaric Med 1995; 22(suppl):11.47.Leslie C, Sapico FL. Ginunas VJ, et al. Randomized controlled trial of topical and hyperbaric oxygen for treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 1988; 11(2):111-115.48.Cianci P, Hunt TK. Adjunctive hyperbaric oxygen therapy in treatment of diabetic foot wounds. In: Levin ME, O'Neal L, Bowker JH eds. The diabetic foot. St. louis. MO: Mosby Year Book, 1993;305-320.49.Hammarlund C, Sundberg T. Hyperbaric oxygen reduced size of chronic leg ulcers: a randomized double blind study. Plast Reconstr Surg 1994; 93(4):829-834.50.Hodgson KJ, Sumner DS. Noninvasive assessment of lower extremity arterial disease. Annu Vasc Surg 1988; 2:174-184.51.White RA, Klein SR. Amputation level selection by transcutaneous oxygen pressure determination. In: Moore WS, Malone JM, eds. Lower extremity amputation. Philadelphia, PA: WB Saunders Company. Harcourt, Brace, jovanovich, Inc. 1989:44-49.52.O'Neal LW. Debridement and amputation. In: Levin ME, O'Neal LW, eds. The diabetic foot. St. Louis, MO: Mosby, 1988:237-248.53.Cianci PE, Petrone GJ, Shapiro RL, Ross J, Leuders HW. Economic consideration on the impact of adjunctive hyperbaric oxygen in potential amputees. In: Bove AA, Bachrach AJ, Greenbaum LJ Jr, eds. Underwater and hyperbaric physiology IX. Proceedings of ninth international symposium on underwater and hyperbaric physiology. Bethesda, MD: Undersea and Hyperbaric Medical Society, 1987:1075-1079.54.Raviola CA, Nichter LS, Baker D, Busuttil RW, Machleder HI, Moore WS. Cost of treating advanced leg inschemia. Arch Surg 1988; 123:495-496.55.Mackey WC, McCullough JL, Conlon TP, Shepard AD, Deterling RA, Callow AD, O'Donnell TF. The costs of surgery for limb-threatening ischemia. Surgery 1986; 99(1):26-35.56.Cianci P, Petrone G, Drager S, Lueders H, Lee H, Shapiro R. Salvage of the problem wound and potential amputation with wound care and adjunctive hyperbaric oxygen therapy: An economic analysis. J Hyperbaric Med 1988; 3:127-141.57.Cianci P, et al. Adjunctive hyperbaric oxygen in salvage of the diabetic foot. Undersea Baromedical Res, 1991; 18(suppl):108. (Paper presented at the UHMS Anual Scientific Meeting, San Diego, California).58.Wagner FW Jr. A classification and treatment program for diabetic, neuropathic, and dysvascular foot problems. AAOS Instr Course Lect 1979; 27:143.165.59.Levin ME and O'Neal LW, editors. Preface. The diabetic foot. St. Louis, MO: CV Mosby Co, 1988.60.Kovačević H, Franolić M. Hiperbarična oksigenacija uspješna i kod ekstremno negativno selekcioniranih bolesnika. U Labin, Dani primarne zdravstvene zaštite, Labin 1999.AUTOR:Mario Franolić, dr. med.Poliklinika za baromedicinu OXY
Kontakt: tajnica - Dunja Hudoletnjak, email: dhudolet@kbsd.hr tel: 095-3777-175 fax: 01-3712-093
HIPERBARIČNA OKSIGENOTERAPIJA U LIJEČENJU KRONIČNIH RANA
Patofiziološki mehanizmi nastanka kronične rane i proces cijeljenja rane
Dva su osnovna procesa bitna u nastanku kronične rane: polineuropatija i vaskulopatija. Tako npr. dugotrajna šećerna bolest dovodi do
senzorimotoričke i autonomne neuropatije. Senzorimotorički deficit stvara uvjete za nepravilno opterećenje i konzekventnu deformaciju stopala, a to je uzrok
nastanku bezbolne traume i ulceracije, koje pacijent najčešće neko vrijeme nije svjestan. Kada je ovaj proces izoliran, bez prateće ishemije, liječi se klasičnim
postupcima tretiranja kroničnih rana, rasterećenjem i edukacijom pacijenta o higijeni i pregledu stopala. Autonomna neuropatija oštećuje zidove krvnih žila,
osobito malih, smanjujući protok krvi i stvarajući ishemična područja na koži stopala. Ukoliko je prisutna opstrukcija velikih krvnih žila, tada je
revaskularizacija neophodan uvjet za liječenje kronične rane. Događa se, međutim, da pacijenti imaju pulsabilni protok krvi kroz velike krvne žile, a ipak
postoji izražena topička hipoksija u i oko rane, koja stoga ne cijeli. Mehanizmi odgovorni za ovakav razvoj još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni, ali ulogu
svakako igraju povećani viskozitet krvi, povećana agregacija trombocita, zadebljanje kapilarnog endotela. Hijalinizacija zida kapilara dovodi do njihove
opstrukcije, vazodilatacije i hiperperfuzije, stvara se perivaskularni edem i subendotelni depoziti makromolekula, što sve rezultira daljnjom obstrukcijom,
trombozom i nekrozom te, konačno, fokalnom hipoksijom prstiju, stopala, zglobova. Pažljiva regulacija šećera u krvi i podizanje parcijalnog tlaka kisika mogu
usporiti, pa i zaustaviti ovaj proces. I pored toga i uz revaskularizaciju, ponekada je cijeljenje otežano ili nemoguće.
Iniciranje izuzetno kompliciranog procesa cijeljenja rane uključuje među ostalim kemotaksiju, aktiviranje faktora rasta, generiranje komplemenata,
sredinu siromašnu energijom zbog malog parcijalnog tlaka kisika (PaO2), niski pH i visoku koncentraciju laktata. Makrofagi koji su dopremljeni u područje
rane, u uvjetima hipoksije oslobađaju laktate (aerobno i anaerobno) stvarajući snažne faktore rasta, izazivajući brzu angiogenezu i umnožavanje fibroblasta
na ivicama rane. Da bi fibroblasti modificirali kolagen kako bi on mogao biti polimeriziran i izlučen u ekstracelularni prostor, neophodan je visoki tkivni
parcijalni tlak kisika i visoka koncentracija laktata, i to tijekom cijelog procesa cijeljenja pošto se stalno odvija liza starog kolagena i stvaranje novog. To se
ostvaruje hidroksilacijom ostataka prolina i lizina u prokolagenu, neophodnom za polimerizaciju i transport kolagena u vanstanični prostor, čime se ispunjava
defekt i podržava neoangiogeneza. Za intenzivno odvijanje ovog procesa neophodan je PaO2 20 - 200 mmHg, dok stanična replikacija zahtjeva PaO2 od 40
mmHg (za fibroblaste i vaskularne endotelne stanice) do 700 mmHg (za stanice epiderma).
Povišena koncentracija kisika neophodna je i za mikrobicidnu aktivnost makrofaga, koja bitno opada ispod 30 – 40 mmHg, a najintenzivnija je kada je
PaO2 veći od 150 mmHg. Isti je parcijalni tlak kisika neophodan za neoangiogenezu. Pored toga, slobodni kisikovi radikali ubijaju mikrobe te poboljšavaju
djelotvornost administriranih antibiotika. Zbog toga je incidenca infekcije rana različita na različitim dijelovima tijela, ovisno o prokrvljenosti: na ekstremitetima
(osobito donjim) su učestale, a izuzetno su rijetke na licu, poglavini, analnoj regiji… Jednako tome, dobro oksigenirani kožni režnjevi otporni su na infekciju i
odbacivanje, dok je u suprotnom infekcija uzrokom nekroze režnja. Stoga je održavanje PaO2 na iznad 100 mmHg povoljno za protuinfektivno djelovanje.
Utvrđeno je, također, da je za proliferaciju kapilara u ranu potreban visoki PaO2 na njenoj periferiji i nizak u središtu, te obrnut odnos koncentracije
laktata. Brojni znanstveni radovi pokazali su da se opisani uvjeti najbolje mogu zadovoljiti na tlakovima 2.0 do 2.5 bara
Uloga hiperbarične oksigenoterapije (HBOT) u cijeljenju rana
Kada iz bilo kog razloga (anemija, kompromitirane krvne žile, jako inficirana rana…) nisu stvoreni opisani uvjeti povoljni za cijeljenje rane te se PaO2
održava niskim, ona postaje kronična. Tada do izražaja dolazi adiuvantna primjena HBOT, kao jedinog načina brzog podizanja parcijalnog tlaka kisika i
višestrukog povećanja difuzijske distance kisika. HBOT je metoda liječenja udisanjem čistog medicinskog (100 %) kisika kod pacijenata sa spontanim ili
asistiranim disanjem, na tlaku okoline većem od jednog bara (normalan tlak na razini mora). Primjenjuje se standardno na tlakovima 2.0 – 2.5 bara (za
plinsku gangrenu 3.0 bara) u trajanju od 60 – 120 minuta. Osobitost HBOT je u tome što mijenja biološka pravila koja vrijede za normalnu oksigenaciju.
Provodi se u za to posebno namijenjenim uređajima – barokomorama (višemjesnim ili jednomjesnim), koje omogućavaju boravak na povećanom tlaku, te time
predstavljaju simulatore ronjenja (samo što u njima nema vode). Selekcija bolesnika s kroničnim ranama za primjenu HBOT vrši se na osnovu kliničke
procjene i transkutane oksimetrije
Kisikov put od pluća do stanice
U plućima se neprekidno odvija proces oksigenacije krvi prelaskom kisika iz alveolarnog zraka (u plućima) ka krvi u plućnim kapilarama. Gotovo
isključivo vezan za hemoglobin (količina kisika otopljenog u plazmi je praktično zanemariva) sistemskom arterijskom krvi dolazi do kapilara, gdje ponovno
prelazi u stanice. Iz njih, obrnutim putem, ugljični dioksid venskom krvi odlazi do pluća u kojima se uklanja iz organizma. U normobaričnoj sredini uobičajeni
tlak na razini mora –> 1 bar = 760 mmHg) parcijalni tlak kisika, zastupljenog u zraku s 21%, iznosi: 760 mmHg x 0.21 = 159 mmHg. Po Henry-jevom zakonu o
plinovima, kada tlak plina nad površinom tekućine raste, svaki će se plin početi otapati u toj tekućini direktno proporcionalno porastu tlaka. Dakle, što je veći
tlak plina, više ga se otapa u tekućini. Zbog toga fizički otopljenog plina (kisika) u tekućini (plazmi), hemoglobin postaje «nepotreban». Japanci su na
svinjama dokazali mogućnost održavanja života duže vrijeme bez prisustva krvnih stanica, uporabom HBO, Boerema je učinio isto na ljudima. Pogledajmo
pregled porasta kisika otopljenog u plazmi s porastom tlaka:
TLAK (bar) U KRVI OTOPLJENI KISIK
21% O2 (cm3) pO2 (mmHg) 100% O2 (cm3) pO2 (mmHg)
1.00 0.32 159.6 2.09 760.0
1.50 0.61 239.4 3.26 1140.0
2.00 0.81 319.2 4.44 1520.0
2.36 0.99 376.7 5.29 1793.6
2.82 1.17 450.1 6.37 2143.2
3.00 1.31 478.8 6.80 2280.0
Topljivost kisika (O2) u plazmi na 37oC je 2.14 ml O2 na 100ml plazme za 1 bar parcijalnog tlaka O2. Na normalnom tlaku pri disanju zraka
hemoglobin je zasićen s kisikom 97% i ima ga u 100ml krvi 19.5ml kemijski vezanog i 0.32ml fizikalno otopljenog. Tkiva za svoje potrebe iskoriste 6ml kisika
od početka arterijskog do kraja venskog dijela kapilara. Ako se diše 100% kisik na jednom baru hemoglobin je zasićen 100% i na 100ml krvi ima 20.1ml kisika
vezanog u hemoglobinu i 2.09 ml otopljenog kisika u plazmi. Ako se tlak digne na 3 bara i diše 100% kisik u 100ml krvi ima 20.1ml kisika vezanog za
hemoglobin i 6.8 ml otopljenog u plazmi, odnosno u plazmi je otopljeno toliko kisika koliko je dovoljno tkivima za normalan utrošak i ne troši se kisik vezan za
hemoglobin, a ujedno je brzina difuzije kisika otopljenog u plazmi daleko veća, te prolazi i na mjesta gdje vezani kisik u eritrocitima ne bi mogao doći.
Drugi učinci hiperbaričnog kisika u organizmu
Antimikrobni učinci
Hiperbarični kisik (HBO2) nepovoljno djeluje na razvoj mikroorganizama i to na nivou djelovanja antibiotika širokog spektra. Mehanizmi djelovanja su
indirktni i direktni.
Indirektni
HBO2 poboljšava funkciju fagocita, koji za svoj rad trebaju što više molekularnog kisika, jer se njihov učinak na bakterije ostvaruje degranulacijom i
oksidacijskom destrukcijom, odnosno djelovanjem enzima fagocita na bakerijsku stanicu. U fagocitu se stvaraju slobodni kisikovi radikali koji djeluju toksično
na bakteriju. Tijekom fagocitoze se povećava potrošnja kisika u fagocitu za 15-25 puta. Visoki parcijalni tlak kisika i duga ekspozicija mogu oštetiti i same
fagocite. Fagociti gube sposobnost fagocitoze ako je parcijalni tlak u tkivu manji od 30 mm Hg, što je uobičajeno u ranama, i zbog toga dolazi do infekcije.
Uslijed dehidracije dolazi do poremećaja mikrocirkulacije što je također jedan negativan čimbenik, te se rehidracijom popravlja ova poremećena
mikrocirkulacija.
Direktni
HBO2 djeluje i direktno antimikrobno jer dolazi do naglašenijeg stvaranja radikala koji oštećuju strukture i biokemijske procese u bakterijama, čija je
antioksidacijska obrana slabija nego stanica u ljudi, te je i učinak radikala na njih veći (osobito na anaerobe). Ovim se objašnjava inhibicija stvaranja alfa
toksina Clostridium perfringensa u plinskoj gangreni. Da bi kisik imao puni učinak potrebno je da parcijalni tlak kisika lokalno bude 250 mm Hg ili više. Pri
HBO na 3 bara u sredini klostridijalne gangrene (flegmone) parcijalni tlak kisika je 300 mm Hg. Pri HBO na ovako visokim tlakovima treba obratiti pozornost
na znakove predoziranja kisika.
Učinci na zarastanje rana
Obnova oštećenih tkiva i posebice zarastanje rana obavlja se razvojem fibroblasta i biosintezom kolagena, koji čine osnovu za mikrocirkulacijsku
neoangiogenezu. Hipoksija usporava ili zaustavlja proliferaciju fibroblasta i sintezu kolagena, pa se time i zarastanje rana usporava. HBO2 korigira hipoksiju
za vrijeme samog trajanja, ali i nešto poslije (povišene vrijednosti parcijalnog tlaka kisika nađene su do 4h poslije HBOT), te se prekida začarani krug
hipoksije i omogućuje bolje i brže zarastanje rana. Optimalni parcijalni tlak kisika za razvoj fibroblasta i sintezu kolagena je oko 80 mm Hg. Dobar rast postiže
se i kod normalnog parcijalnog tlaka (38 mm Hg) i blage hipoksije (30 mm Hg). Naglašena hipoksija, ali i naglašena hiperoksija (iznad 80 mm Hg) koče razvoj
fibroblasta.
Tlakovi i doze HBOT
Tlak, trajanje, broj seansi HBOT su pitanja ne samo medicinsko - etičke već i financijske prirode i o njima ovisi i afirmacija HBOT i njena ugradnja u
kliničku medicinu.
Za sada su prihvaćeni slijedeći režimi:
- standardni terapijski protokol 2 - 2.5 bara, jednom do dva puta na dan, 60 - 90 minuta. Oporavak od HBOT traje 4-6 sati, a ostalo vrijeme se ostavlja organizmu za
autohtonu obranu. Dužina liječenja i ponavljanje serije određuje se individualno.
- Amsterdamski protokol za plinsku gangrenu (prvi dan 3 x 90 min na 3 bara, dalje 2 x dnevno u istom trajanju na istom tlaku do ukupno 7 puta),
- za edem mozga tlakovi do 1.5 bara.
- tablica 6 USN za dekompresijsku bolest
- tablica 6 ili 6A za cerebralnu plinsku emboliju
CIJELJENJE ODABRANIH PROBLEMATIČNIH RANA
Dijabetičke rane
Dijabetičko stopalo je tako jedna od najčešćih komplikacija dijabetesa koju prati značajan morbiditet i mortalitet. Pedeset posto svih amputacija donjih
udova u SAD posljedica su dijabetesa. Glavna prepreka uspješnom cijeljenju rana kod dijabetičara je prekid normalnog krvotoka u okrajinama s posljedičnom
hipoksijom. Insuficijentnost žila se kreće u rasponu od teške, multisegmentalne zahvaćenosti velikih žila, do blagih promjena u mikrožilju (37). I pored
normalnog pulsa i dobre prokrvljenosti velikih žila, kod nekih dijabetičara se javljaju rane koje djeluju ishemično/hipoksično i koje ne cijele. Kod pacijenata s
opstruiranim velikim žilama mehanizam oštećenja tkiva je jasan i pravilno cijeljenje se može osigurati jedino ponovnim uspostavljanjem pulsatilnog krvnog
protoka. Kad nema promjena na velikim žilama, mehanizam oštećenje tkiva nije toliko jasan. Periferna neuropatija postoji kod približno 80% dijabetičara s
ozljedama stopala. Veliku ulogu ima i pridružena mehanička trauma. Kod pacijenata s dijabetesom postoje i funkcionalne promjene u mikrocirkulaciji koje
često uzrokuju smanjenje lokalne prokrvljenosti i dostavu kisika u tkiva, što stvara povoljne uvjete za razvoj rana. Dokazano je i da je smanjena prokrvljenost
kože neovisan čimbenik rizika, vjerojatno povezan s funkcionalnim promjenama u mikrocirkulaciji (38-40). Polimikrobna narav infekcija dijabetičkog stopala s
velikom incidencom anaerobnih mikroorganizama je također dobro proučena. Infekcija pojačava ishemiju stopala tako što povećava potrebe (potrošnju) kisika
u tkivu i smanjuje dotok krvi. Zato infekcija može nadvladati granični dotok krvi u tkiva, a ponekad može i dobar dotok učiniti nedostatnim. Liječenje s HBO2 u
najekstremnijim slučajevima ishemije nije od velike koristi, ali njegov učinak u "granično" prokrvljenim ranama može biti jako značajan. Povećanje tlaka kisika
u rani koje se ostvari s HBO2 ubrzava cijeljenje, ojačava protumikrobne obrambene mehanizme, a na anaerobne organizme djeluje izravno bakteriostatički
(41,42). Cilj liječenja s HBO2 je povećanje dostave kisika u lokalna ishemička tkiva različitim primarnim i sekundarnim mehanizmima, s ciljem ubrzavanja
cijeljenja rane. U kliničkoj seriji 168 pacijenata s ugroženim i refraktornim ranama dijabetičkog stopala, Davis (41) je uz HBO2 kao pomoćni način liječenja
ostvario stopu uspješnosti od 70%. U raščlambi ove serije utvrđeno je da većinu neuspješnih slučajeva čine stariji dijabetičari sa začepljenim velikim žilama
na razini ili poviše nožnog zgloba, što je utvrđeno angiografijom i nepostojanjem opipljivih pulseva.
Opravdanost primjene HBO2 u liječenju infekcija dijabetičkog stopala potvrđena je i prospektivnim kontroliranim kliničkim istraživanjima. Baroni i sur (43)
su proveli prospektivno kontrolirano kliničko istraživanje na pacijentima s infekcijom dijabetičkog stopala i parcijalnom gangrenom stopala (stupanj 3 i 4). U
ovom istraživanju su rane zacijelile kod 16 od 18 pacijenata (89%) liječenih s HBO2, a cijeljenje u drugoj grupi (bez HBO2) je bilo značajno slabije - 1 od 10
(10%). Oriani i sur (44) su također opisali primjenu HBO2 u liječenju dijabetičkog stopala (stupanj 3 i 4). U grupi liječenoj s HBO2 (n=62) ostvarena je stopa
cijeljenja od 96%, uz neuspjeh liječenja koji se mjeri stopom amputacija od 5%. U grupi koja nije bila liječena s HBO2 (n=18) ostvarena je stopa cijeljenja od
66% uz stopu amputacija od 33% (P<0,001). Wattel i sur. (60) su također potvrdili korisnost liječenja ozljeda na dijabetičkom stopalu s HBO. U prospektivnoj
seriji (n=59) ostvarili su stopu cijeljenja od 87%, uz stopu amputacija od 13%. Ishod je predviđan na temelju nalaza transkutane oksimetrije tijekom HBO2
liječenja. Slično tomu su Oriani i kolege (45) u seriji od 115 uzastopnih pacijenata s teškim oštećenjima dijabetičkog stopala, primjenom HBO2 postigli
značajno smanjenje velikih amputacija. kod lezija IV stupnja (po Wagner-ovoj klasifikaciji), stopa amputacija u grupi podvrgavanoj tretmanima HBO2 bila je
13,9%, a u kontrolnoj grupi 47% (P=0,005). Topikalna primjena kisika nije učinkovita, pa nema nikakvu ulogu u zbrinjavanju dijabetičkog stopala (46).
Liječenje hiperbaričnim kisikom je jako učinkovito u zbrinjavanju ugroženog dijabetičkog stopala. značajno povećava stopu cijeljenja i drastično smanjuje
stopu amputacija (47).
Ulkusi uzrokovani venskom stazom
Glavno obilježje liječenja ulkusa uzrokovanih venskom stazom je lokalno zbrinjavanje rane i vanjska kompresija. Korisnost primjene HBO2 u liječenju ne-
dijabetičara s kroničnim ranama na nogama ispitivana je u jednoj dvostruko-slijepoj prospektivnoj, randomiziranoj studiji i kod osoba liječenih s HBO2 je
utvrđeno 37,5% (sd ±17) smanjenje veličine rane nakon 6 tjedana, a u kontrolnoj skupini je to smanjenje bilo samo 2,7% (sd ±11) (48). Kirurške intervencije
su rezervirane za pacijente koji nisu reagirali na konzervativno liječenje ovih ponavljanih ulceracija. Uloga hiperbarične oksigenacije je u ovom kontekstu jako
ograničena. Indicirana je samo kod strogo odabranih pacijenata u pripremi granulacijskog sloja poviše debridiranog venskog ulcera radi eventualnog
prekrivanja kožnim presatkom (10,11).
Dekubitusi
Primarni način zbrinjavanja dekubitusa je promjena pacijentovog okružja, prehrana i agresivno liječenje rane. Često je potrebno kirurško liječenje koje
uključuje eksciziju ulkusa i primarno zatvaranje, presađivanje ili rotaciju režnja kože. HBO2 ponekad može biti od koristi kada postoji ili osteomijelitis ili radi
bržeg oporavljanja mekih tkiva (1,6,11,12).
Ulkusi nastali zbog arterijske insuficijencije
Primarno zbrinjavanje upornih ishemičkih rana na nogama je kirurška revaskularizacija. Ali, liječenje s HBO2 može imati povoljan učinak u odabranim
slučajevima, osobito kad rana ne cijeli unatoč maksimalne revaskularizacije. Liječenje hiperbaričkim kisikom može ubrzati cijeljenje ili pripremiti žilno korito za
kožni presadak (1,6,11,12).
Značaj multidisciplinarnog pristupa u zbrinjavanju problematičnih rana
Značaj agresivnog multidisciplinarnog pristupa u zbrinjavanju problematičnih rana se ne može prenaglasiti. Jedino u takvim uvjetima liječenje s HBO2
može dati pozitivan ishod i biti po cijeni učinkovit način liječenja. U liječenju problematičnih rana je najvažnije otkriti etiologiju i čimbenike rizika koji otežavaju
oporavak tkiva (1,2,47). Za djelotvorno liječenje je potrebno provesti neinvazivnu obradu krvnih žila i transkutanu oksimetriju kojom se utvrdi stupanj ishemije
u nogama. Ispravno predviđanje cijeljenja rane je neophodno kako bi se izbjeglo povećanje morbiditeta i mortaliteta zbog ishemije ili neuspjelog debridmana,
amputacije i revaskularizacije. U posljednja dva desetljeća je standardna metoda neinvazivnog pregleda ishemičkog ekstremiteta bio indeks sistoličkog tlaka
nožnog zgloba i nadlaktice dobiven doplerom (ABI). U posljednje se vrijeme sve više kao pouzdana neinvazivna tehnika koristi transkutana oksimetrija kojom
se dobiva objektivan uvid u oksigenaciju lokalnog tkiva. Ova metoda se može rabiti u dijagnostičkoj obradi problematičnih rana radi procjenjivanja mogućnosti
cijeljenja mekih tkiva, određivanja visine amputacije i odabira pacijenata za uključivanje na HBO2 (1,2,6,47,49). Na temelju vrijednosti izmjerenih
transkutanom oksimetrijom može se procijeniti hoće li HBO2 biti od koristi. Ukoliko se na taj način može povisiti tlak kisika u tkivu, za očekivati je i ubrzavanje
cijeljenja rane. Ukoliko ne postoji mogućnost dostave hiperoksigenirane krvi u ugroženo tkivo, HBO2 neće imati učinka. Kritična ishemija u ranama stopala
stoga indicira arteriografiju i revaskularizaciju donjih udova. Važnu ulogu u liječenju ima specifično protumikrobno liječenje, a isto vrijedi i za optimalnu
prehranu. Nedostatak bjelančevina u hrani povećava prospektivni morbiditet jer onemogućava cijeljenje i povećava stopu infekcija. Radi pojačavanja
imunološke funkcije potrebno je ostvariti metaboličku kontrolu hiperglikemije. Za ostvarenje maksimalne prokrvljenosti i dostavu kisika u tkiva potreban je
odgovarajući volumen krvi. Svakodnevno agresivno liječenje rane i pedantno previjanje preduvjet su za pupanje novih kapilara, epiteliziranje i sprječavanje
infekcije. Epiteliziranje obično uslijedi tek kad se stvori kapilarna baza, ali za ubrzavanje zatvaranja rane često je potrebno postavljati kožne presatke.
Dugoročni uspjeh ovisi i o produženom nadzoru cijeljenja. Čimbenici temeljem kojih se odlučuje u procesu liječenja uključuju rehabilitacijski potencijal
pacijenta, sposobnost i predanost kirurškog tima, te odnos između cijene i korisnosti mjera koje se kane poduzeti (1,2,6,50).
Procjena korisnosti liječenja problematičnih rana s HBOT
U SAD se svake godine uradi 50.000-60.000 "velikih" amputacija donjih udova. prosječna smrtnost nakon amputacije je 10%, a ni postoperativni
morbiditet nije zanemariv. Među komplikacijama se posebno ističu otvaranje (dehiscencija) rane, infekcija i revizija amputacije na višoj razini. Stopa izvođenja
kontralateralne amputacije je 10% godišnje (51). Agresivnim i dobro isplaniranim timskim pristupom se spašava više tkiva i smanjuje morbiditet i mortalitet.
Dopunsko liječenje s HBO2, koje se uključi rano tijekom bolničkog liječenja u sklopu jednog takvog programa jako je učinkovito po cijeni jer pomaže u
sprječavanju amputacija i komplikacija koje uslijede iza njih. Za pacijenta amputacija predstavlja značajan invaliditet koji ima velike financijske posljedice
(48,52,53). Skraćenje bolničkog liječenja i očuvanje ekstremiteta u velikoj mjeri olakšavaju povratak u svakodnevni život i na radno mjesto. U jednom
istraživanju provedenom na 106 pacijenata s ishemijom koja je ugrožavala udove, čiji su troškovi liječenja praćeni tijekom 5 godina, utvrđeno je da uspješna
revaskularizacija košta manje nego primarna amputacije ili neuspješna rekonstrukcija (53). U sličnoj studiji su uspoređeni bolnički troškovi 94 pacijenta kojima
su ugrađeni presadci femoropoplitealne premosnice s troškovima liječenja 53 pacijenta kojima je izvedena primarna amputacija (54). Primarna amputacija, u
usporedbi s rekonstrukcijom arterije, nije pokazivala povoljan odnos cijene i koristi. Zbog komplikacija primarne amputacije boravak u bolnici je bio 12 dana
duži. što je također povećavalo troškove. U jednoj skorije provedenoj studiji HBO2 liječenje je uključeno kod 39 pacijenata s problematičnim ranama i
ozljedama koje su ugrožavale ekstremitet. Stopa spasenja ekstremiteta je bila 92% i u odnosu na primarnu amputaciju utvrđen je povoljniji odnos cijene
liječenje i ostvarene koristi. Polovica ovih pacijenata su bili dijabetičari (56). Među tim pacijentima je 68% imalo promjene koje "su ugrožavale ekstremitet".
Prosječan broj HBO2 tretmana je bio 32, a prosječna cijena liječenja 12-688 američkih dolara po pacijentu. To treba usporediti s prosječnom cijenom
amputacije i rehabilitacije koja može biti i 90.000 američkih dolara. U nedavno provedenom istraživanju na seriji pacijenata (57) isti autori su kod 39 od 41
dijabetičara dijagnosticirali oštećenja tkiva koja ugrožavaju ekstremitet. Njih 18 je nedugo prije toga podvrgnuto postupku žilne reperfuzije. Prosječan zbroj po
Wagneru (58) je bio 4, što znači da je dio stopala ili potkoljenice bio gangrenozan i trebalo ga je kirurški ukloniti. Spašen je 31 ekstremitet ovih pacijenata
(78%). Prosječna cijena hiperbaričnog liječenja je bila 15.900 američkih dolara po pacijentu s prosječno 33 tretmana. Kasnije je 25 spašenih pacijenata
praćeno tijekom razdoblja od 1-6 godina kako bi se utvrdio dugoročni ishod. Dvadeset troje (92%) je ostalo funkcionalno s dobrom ablacijom. Samo je kod
dvojice (8%) kasnije urađena potkoljenična amputacija. Stoga je od velikog značaja pacijentu ponuditi sve moguće načine liječenja radi suzbijanja infekcije i
očuvanja ekstremiteta. Troškovi medicinskog zbrinjavanja u ovakvim slučajevima mogu se kasnije jako povećati zbog komplikacija. Necijeleća mjesta
amputacija i potreba za naknadnim revizijama ili amputacijama na suprotnoj strani, predstavljaju rizik višestrukih i produženih bolničkih liječenja (53,54). U
SAD 50-70% svih netraumatskih amputacija čine komplikacije šećerne bolesti s astronomskim gospodarskim posljedicama (59). Liječenje hiperbaričnim
kisikom je po cijeni učinkovit dodatak u liječenju problematičnih rana. Zahvaljujući tom dodatku smanjuje se broj "velikih" amputacija, kasnijih komplikacija i
trajanje bolničkog liječenja (43,44,53).
Zaključak
U svijetu je HBOT prihvaćena u svijetu kao metoda izbora za liječenje nekih bolesti, a za mnoge druge ona je značajan pomoćni lijek. U Hrvatskoj se HBO
sustavno primjenjuje već 30 godina. Treba još jednom naglasiti multidisciplinarnost pristupu u liječenju bolesnika sa akutnim traumatskim ishemijama i
ranama koje teško i sporo cijele, jer samo takav pristup daje rezultate kojim su zadovoljni i liječnici a naročito pacijenti.
Literatura:
1.
Anonimno. Hyperbaric oxygen therapy: A committee report. Maryland: Undersea and Hyperbaric Medical Society, 2003.
2.
Kindwall EP. Hyperbaric medicine practice. Flagstaff: Best Publishing, 1999
3.
Behnke AR. A Brief Hystory of Hyperbaric Medicine. U Davis JC, Thomas TK, ur. Hyperbaric Oxygen Therapy. Bethesda(MD): UMS Inc, 1977:3-10.
4.
Gošović S. Hiperbarična medicina. U Medicinska enciklopedija - dopunski svezak. Zagreb: JLZ, 1974:222-7.
5.
Kovačević H, Gošović S, Denoble P, Živković M, Andrić D. Iskustva u liječenju 154 slučaja dekompresione bolesti nastale u standardnom ronjenju zrakom od
1967. do 1988. godine. U: Agolli B, ur. Zbornik Pomorska medicina V. Beograd: Mornarički glasnik, 1990:269-77.
6.
Jain KK. Textbook of hyperbaric medicine. Third edition.Toronto: Hogrefe and Huber, 1999.
7.
Petri NM , Kovačević H, Andrić D. Hyperbaric medicine in Croatia - A review and perspectives. Medicina 1993;29:33-38.
8.
Sparcia A. Raccomandazioni per l'impiego dell'ossigenoterapia iperbarica. Societa Italiana di Anestesia Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva - Grupo
di studio per la Terapia Iperbarica, 1994.
9.
Wattel F. Recommendations of the jury. Lille consensus conference on hyperbaric medicine. Pressure 1995;4(24):1-6.
10.
Kovačević H. Klinička primjena hiperbaričnog kisika. U: Agolli B, ur. Pomorska medicina V. Beograd: Mornarički glasnik, 1990:375-87.
11.
Davis JC, Thomas TK, ur. Hyperbaric Oxygen Therapy. Bethesda: UMS, 1977.
12.
Davis JC, Hunt TK, ur. Problem wounds. New York: Elsevier, 1988.
13.
Nylander G, Lewis D, Nordstrom H, Larson J. Reduction of postischemic edema with hyperbaric oxygen. Plast Reconstr Surg 1985; 76:596-603.
14.
Skyhar MJ, Hargens AR, Strauss MB, Gershuni DH, Hart GB, Akeson WH. Hyperbaric oxygen reduces edema and necrosis of skeletal muscle in
compartment syndromes associated with hemorrhygic hypotension. J Bone Jt Surg 1986; 68A:1218-1224.
15.
Sheffield PJ. Tissue oxygen measurements with respect to soft tissue wound healing with normobaric and hyperbaric oxygen. HBO Rev 1985; 6:18-46.
16.
Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Guarnier C, Caldarera CM, Albertini A, Visiol O. Oxygen-mediated damage during ischemia and reperfusion: role of the cellular
defense against oxygen. J Mol Cell Cardiol 1985; 17:937-945.
17.
loner RA. Does reperfusion injury exist in humans? J Am Coll Cardiol 1993; 21:537-545.
18.
Maudsley RH, Hopkinson WL, Williams KG. Vascular injury treated with high pressure oxygen in a mobile chymber. J Bone Joint Surg 1963; 45(B):346-350.
19.
Schramek A, Hashmonai M. Vascular injuries in the extremities in battle casualties. br J Surg 1977; 64:644-648.
20.
Slack WK, Thomas DA, DeJode LRJ. Hyperbaric oxygen in the treatment of trauma, ischemia disease of limbs, and varicose ulceration. In: Brown IW, Cox
BG, eds. Proceedings of the third international conference on hyperbaric medicine, Washington, DC: National Academy of Sciences, National Research
Council, 1966; 621-624.
21.
Strauss MB, Hart GB. Hyperbaric oxygen and the skeletal-muscle compartment syndrome. Contemporary Orthopedics 1989; 18:167-174.
22.
Bonachour G, Cronier P, Guello JP, Toulemonde JL, Talha A, Alquier PH. Results of randomized prospective clinical trial of hyperbaric oxygen therapy (HBO)
versus placebo in crush injuries: HBO improves wound healing and reduces the need for surgery. European Undersea Biomedical Society (Proceedings);
1994:172.
23.
Radonic V, Baric D, Petricevic A, Andric D, Radonic S. Military injuries to the popliteal vessels in Croatia. J Cardiovasc Surg 1994; 35:27-32.
24.
Shupak A, Gozal D, Ariel A, Melamed Y, Katz A. Hyperbaric oxygenation in acute peripheral posttraumatic ischemia. J Hyperbaric Medicine 1987; 2:7-14.
25.
Sheffield PJ, Workman WT: Noninvasive tissue oxygen measurements in patients administered normobaric and hyperbaric oxygen by mask. HBO Rev 1985;
6:47-62.
26.
Hunt TK, Pai MP. The effect of varying ambient oxygen tensions on wound metabolism and collagen synthesis. Surg Gynecol Obstet 1972; 135:561-567.
27.
Silver JA. Cellular micorenvironment in healing and non-healing wounds. In: Hunt TK, Heppenstall RB, Pine E, Rovee D, eds. Soft and hard tissue repair.
New York: Praeger, 1984;50-66.
28.
La Van FB, Hunt TK. Oxygen and wound healing. Clin Plast Surg 1990; 17(3):463-472.
29.
Robson MC, Stenberg BD, Heggers JP. Wound healing altrations caused by infection: Clin Plast Surg 1990; 17(3):485-492.
30.
Hunt TK. The physiology of wound healing. Ann Emerg Med 1988; 17:1265-1273.
31.
Rabkin J, Hunt TK. Infection and oxygen. In: Davis JC, Hunt TK eds. Problem wounds: The role of oxygen. New York: Elsevier, 1988;1-16.
32.
Beaman L, Beaman BL. The role of oxygen and its derivatives in microbial pathogenesis and host defense. Annu Rev Microbiol 1984; 38:27-48.
33.
Chang M, Mathes SJ. Comparison of the effect of bacterial inoculation in musculocutaneous and random-pattern flaps. Plast Reconstr Surg 1982; 70:1-10.
34.
Gottrup F, Firmin R, Hunt TK, Mathes SJ. The dynamic properties of tissue oxygen in healing flaps. Surgery 1984; 95:527-536.
35.
Johnson K, Hunt TK, Mathes SJ. Effect of environmental oxygen on bacterial-induced tissue necrosis in flaps. Surg Forum 1984; 35:589-591.
36.
Knighton DR, Fiegel VD. Oxygen as an antibiotic: The effect of inspired oxygen on infection. Arch Surg 1990; 125:97-100.
37.
Diabetes 1993 Vital Statistics. American Diabetes association, Inc. 1993.
38.
Wyss CR, Robertson C, Love SJ, Harrington RM. relationship between transcutaneous oxygen tension, ankle blood pressure, and clinical outcome of
vascular surgery in diabetic and non-diabetic patients. Surgery 1987; 101:56-62.
39.
Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Gibbons GW, Krachmer AW. Assessment and management of foot disease in patients. N Engl J Med 1994; 331:854-
860.
40.
McNeely MJ, Boyko EJ, Ahroni JH, Stensel VL, Reiber GE, Smith DG, Pecoraro RE. The independent contributions of diabetic neuropathy and vasculopathy
in foot ulcerations. How great are the risks? Diabetes Care 1995; 18(2):216-219.
41.
Davis JC. The use of adjuvant hyperbaric oxygen in the treatment of the diabetc foot. Clin Podiatr Med Surg 1987; 4(2):429-437.
42.
Calhoun JH, Cantrell J, Coobs J, Lacy J, Valdez RR, Hokanson J, Mader JT. Treatment of diabetic foot infections: Wagner classification, therapy, adn
outcome. Foot Ankle 1988; 9:101-106.
43.
Cianci P, Petrone G, Drager S, Leuders H, Lee H, Shapiro R. Salvage of the problem wound and potential amputation with wound care and adjunctive
hyperbaric oxygen therapy: An economic analysis. J Hyperbaric Med 1988; 3:127-41.
44.
Baroni G, Porro T, Faglia E, Pizzi G, Mastropasqua A, Oriani G, Pedesini G, Favales F. Hyperbaric oxygen in diabetic gangrene treatment. Diabetes Care
1987; 10:81-86.
45.
Oriani G, Meazza D, Favales F et al. Hyperbaric oxygen therapy in diabetic gangrene. J Hyperbaric Med 1990; 5(3):171-175.
46.
Oriani G, Falia E, et al. Hyperbaric oxygen in the treatment of diabetic gangrene. Undersea Hyperbaric Med 1995; 22(suppl):11.
47.
Leslie C, Sapico FL. Ginunas VJ, et al. Randomized controlled trial of topical and hyperbaric oxygen for treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 1988;
11(2):111-115.
48.
Cianci P, Hunt TK. Adjunctive hyperbaric oxygen therapy in treatment of diabetic foot wounds. In: Levin ME, O'Neal L, Bowker JH eds. The diabetic foot. St.
louis. MO: Mosby Year Book, 1993;305-320.
49.
Hammarlund C, Sundberg T. Hyperbaric oxygen reduced size of chronic leg ulcers: a randomized double blind study. Plast Reconstr Surg 1994; 93(4):829-
834.
50.
Hodgson KJ, Sumner DS. Noninvasive assessment of lower extremity arterial disease. Annu Vasc Surg 1988; 2:174-184.
51.
White RA, Klein SR. Amputation level selection by transcutaneous oxygen pressure determination. In: Moore WS, Malone JM, eds. Lower extremity
amputation. Philadelphia, PA: WB Saunders Company. Harcourt, Brace, jovanovich, Inc. 1989:44-49.
52.
O'Neal LW. Debridement and amputation. In: Levin ME, O'Neal LW, eds. The diabetic foot. St. Louis, MO: Mosby, 1988:237-248.
53.
Cianci PE, Petrone GJ, Shapiro RL, Ross J, Leuders HW. Economic consideration on the impact of adjunctive hyperbaric oxygen in potential amputees. In:
Bove AA, Bachrach AJ, Greenbaum LJ Jr, eds. Underwater and hyperbaric physiology IX. Proceedings of ninth international symposium on underwater and
hyperbaric physiology. Bethesda, MD: Undersea and Hyperbaric Medical Society, 1987:1075-1079.
54.
Raviola CA, Nichter LS, Baker D, Busuttil RW, Machleder HI, Moore WS. Cost of treating advanced leg inschemia. Arch Surg 1988; 123:495-496.
55.
Mackey WC, McCullough JL, Conlon TP, Shepard AD, Deterling RA, Callow AD, O'Donnell TF. The costs of surgery for limb-threatening ischemia. Surgery
1986; 99(1):26-35.
56.
Cianci P, Petrone G, Drager S, Lueders H, Lee H, Shapiro R. Salvage of the problem wound and potential amputation with wound care and adjunctive
hyperbaric oxygen therapy: An economic analysis. J Hyperbaric Med 1988; 3:127-141.
57.
Cianci P, et al. Adjunctive hyperbaric oxygen in salvage of the diabetic foot. Undersea Baromedical Res, 1991; 18(suppl):108. (Paper presented at the UHMS
Anual Scientific Meeting, San Diego, California).
58.
Wagner FW Jr. A classification and treatment program for diabetic, neuropathic, and dysvascular foot problems. AAOS Instr Course Lect 1979; 27:143.165.
59.
Levin ME and O'Neal LW, editors. Preface. The diabetic foot. St. Louis, MO: CV Mosby Co, 1988.
60.
Kovačević H, Franolić M. Hiperbarična oksigenacija uspješna i kod ekstremno negativno selekcioniranih bolesnika. U Labin, Dani primarne zdravstvene
zaštite, Labin 1999.
AUTOR:
Mario Franolić, dr. med.
Poliklinika za baromedicinu OXY
